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Medicines公司發(fā)家故事：臨床失敗項(xiàng)目巧妙二次復(fù)活，變廢為寶，鑄就成功
2021-01-18 11:31:02
2019年，諾華以97億美元的價格收購了美國的The Medicines Company（下稱 Medicines），對于這個事件，很多人只是把目光停留在該公司的PSCK9項(xiàng)目上，認(rèn)為Inclisiran是諾華的主要目標(biāo)。的確，Inclisiran非常值錢，是預(yù)期年銷售額峰值達(dá)40-60億美元的超級“重磅炸彈”，但諾華97億美元所收購的并非Inclisiran全部商業(yè)化權(quán)益，97億美元收購Medicines的目的也不止是Inclisiran，還有Medicines的團(tuán)隊(duì)，至于諾華為什么要收購Medicines的團(tuán)隊(duì)，在此筆者替大家捋一捋Medicines的故事。
Medicines成立于1996年，創(chuàng)始人Clive Meanwell博士曾是羅氏的一位研發(fā)總監(jiān)，在羅氏任職的時候，他就對新藥研發(fā)的“捷徑”提出了自己的獨(dú)特見解，但遺憾的是沒有被羅氏所采納，所以他選擇離開了羅氏，成立了Medicines。90年代后期的創(chuàng)新藥研發(fā)成本已經(jīng)高達(dá)幾億乃至幾十億美元，不僅一般初創(chuàng)型小公司承擔(dān)不起，而且制藥巨頭也會因某些項(xiàng)目的開發(fā)失敗而慘遭“滑鐵盧”。Clive Meanwell從其中窺探到了商機(jī)，所以他把自己的發(fā)家思路定義為臨床研發(fā)失敗項(xiàng)目的二次定位和開發(fā)。簡單來說，就是梳理臨床試驗(yàn)失敗項(xiàng)目，分析試驗(yàn)失敗的原因，找出因臨床定位不準(zhǔn)確或臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)失誤而被淘汰的項(xiàng)目，與臨床專家和FDA溝通，尋找二次開發(fā)的路徑和價值，然而再低價買下開發(fā)權(quán)，并試圖復(fù)活那些“失敗”品。
故事從比伐蘆定說起
邏輯很簡單，但實(shí)際運(yùn)營過程永遠(yuǎn)比想象的復(fù)雜，故事就從水蛭素的類似物說起。
90年代初期，Biogen公司在開發(fā)一種水蛭素類似物的抗凝研究（BG8967，即比伐蘆定），最終臨床結(jié)果顯示療效不及肝素而未達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。盡管已經(jīng)做了兩項(xiàng)樣本量達(dá)4000人的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，但心灰意冷的Biogen于1994年終止了該項(xiàng)目的研發(fā)，隨后，該項(xiàng)目作為一個巨大的傷痛而漸漸消失在Biogen人的視野。然而就3年之后，Biogen收到了一份來自Medicines公司的意外驚喜。1997年3月，Biogen同意以200萬美元（首付款）+800萬美元（里程金）的方式將比伐蘆定的全球權(quán)益轉(zhuǎn)讓給Medicines，包括Biogen持有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、商標(biāo)和專利。盡管金額不高，但對雙方而言是皆大歡喜，畢竟當(dāng)時的Biogen還是一個年凈利潤僅有4000-5000萬美元的biotech，幾百萬美元已經(jīng)是一筆不小的收入。
獲得比伐蘆定的全球商業(yè)化權(quán)益之后，Medicines重新評估了梗塞后心絞痛（急性心臟病發(fā)作后的胸痛）患者亞組的臨床數(shù)據(jù)，并發(fā)現(xiàn)比伐盧定在該亞組患者中的安全有效性比肝素有明顯的優(yōu)勢，這為產(chǎn)品的二次臨床定位提供了強(qiáng)有力的線索。1997年8月，Medicines聯(lián)系了FDA，召開了pre-NDA會議，并在同年12月首次向FDA提交了NDA。盡管該公司闡述了比伐蘆定在經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)、肝素引起的血小板減少癥（HAT）和血小板減少伴血栓形成（HITTS）方面的優(yōu)勢，但經(jīng)過4次的補(bǔ)充臨床藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)數(shù)據(jù)后，F(xiàn)DA專家委員會還是在1998年10月以缺乏安全有效性數(shù)據(jù)為由，投票否決了該產(chǎn)品。
首戰(zhàn)受挫，對一個新公司而言是巨大的打擊，但Medicines并未氣餒，經(jīng)過總結(jié)分析失敗的原因，對此前提交的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次統(tǒng)計(jì)分析，得到了有力的回顧性分析結(jié)果后，于1999年3月再次向FDA提交了NDA。然而FDA并不為新增的回顧性分析結(jié)果而買單，最終第二輪NDA還是慘遭拒絕。不過這一輪NDA中，F(xiàn)DA給予了非常明確的指導(dǎo)性意見，認(rèn)為該產(chǎn)品缺乏強(qiáng)有力的臨床試驗(yàn)證明該產(chǎn)品的安全有效性，哪怕是非劣、等效性證據(jù)都能夠接受。
經(jīng)過兩次失敗后，1999年11月，Medicines再一次向FDA提交了NDA。然而令FDA好奇的是，該公司并未新增任何臨床試驗(yàn)的證據(jù)，只是改了適應(yīng)癥，更新了已開展臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)。于是FDA很快與該公司召開了電話會議，提出了FDA所考慮的問題。在與FDA交涉之后，該公司在1999年開展了兩項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)，調(diào)整了劑量，最終第四輪NDA于2000年12月獲得了FDA批準(zhǔn)，適應(yīng)癥是與阿司匹林聯(lián)用于經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）后不穩(wěn)定型心絞痛患者抗凝治療。在獲批上市的同時，F(xiàn)DA要求其繼續(xù)完成相關(guān)的有效性臨床試驗(yàn)，有意思的是，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市的主要依據(jù)，依然是此前那兩項(xiàng)證明比伐蘆定抗凝效果不及肝素的臨床試驗(yàn)（C92-304-1和C92-304-2）。
雖然經(jīng)歷了多番周折，但僅4年時間，幾百萬美元的代價，Clive Meanwell就成就了一個新藥，不得不讓業(yè)內(nèi)同仁所稱道。比伐蘆定的成功，對旁觀者而言，故事似乎已經(jīng)結(jié)束，但對Medicines而言，故事才剛剛開始。比伐蘆定雖然獲得了FDA的批準(zhǔn)，但批準(zhǔn)的適應(yīng)癥被嚴(yán)格限制，這或許只是FDA對臨床需求的妥協(xié)，而且在批準(zhǔn)產(chǎn)品時給Medicines留了作業(yè)——要求完成相關(guān)的安全有效性臨床研究。為了擴(kuò)大適用人群，Medicines在產(chǎn)品上市之后，開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，將經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)后的抗凝納入了說明書，又花500萬美元從奈科明手中買回歐洲的銷售權(quán)，并通過降低生產(chǎn)成本，把產(chǎn)品的利潤做到最大。
產(chǎn)品上市是莫大的歡喜，但未雨綢繆的Medicines卻高興不起來。由于比伐蘆定的研發(fā)時間太長，專利保護(hù)期所剩無幾，如果沒有有效的專利保護(hù)，這無異于白給別人做嫁衣。于是漫長的專利補(bǔ)償申訴戰(zhàn)又開始了。盡管在上市后不久，該公司就像美國專利局提交了專利補(bǔ)償申請，但以“未及時申請”為由被拒絕，此后的多年里，該公司以多種理由多次向美國專利局提起申訴，但均未獲得成功。直至2009年，該公司的兒科用藥獲得FDA批準(zhǔn)，專利保護(hù)期獲得6個月的延長至2010年9月。在多次申請專利延長受挫后，該公司于2010年起訴了美國專利局和美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部（FDA所在機(jī)構(gòu)），經(jīng)過幾輪的官司戰(zhàn)，Medicines獲勝，專利期被延長至2015年6月。
至此，比伐蘆定的傳奇故事講結(jié)束，該產(chǎn)品為Medicines奉獻(xiàn)了近50億美元的銷售收入。
與Inclisiran的淵源
有了錢，擴(kuò)大管線，降低運(yùn)營成本是任何一個企業(yè)家都能想到的事情。在比伐蘆定上市之后不久，該公司又物色了多個產(chǎn)品，最終從阿斯利康買下了氯維地平和坎格雷洛。這兩個產(chǎn)品都是阿斯利康的“棄子”，共同的特點(diǎn)是半衰期都很短，不適合日常口服用藥，Medicines經(jīng)過二次定位以后，以超低的價格將這兩個藥物買進(jìn)，并推向了臨床試驗(yàn)。可喜可賀的是氯維地平并沒有給該公司帶來太大的挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA在2008年批準(zhǔn)了該產(chǎn)品上市，用于手術(shù)中的高血壓的控制。因?yàn)榘胨テ谳^短，醫(yī)生可以通過調(diào)控滴注速度來及時控制患者的血壓，Medicines再一次變廢為寶。但遺憾的是該產(chǎn)品是乳劑，生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，因?yàn)楫a(chǎn)品中出現(xiàn)金屬顆粒而被FDA警告，適用情景也被嚴(yán)格限制，銷售額幾乎沒超過1000萬美元。相比氯維地平，坎格雷洛的上市之路就坎坷了許多，從2003年買進(jìn)該產(chǎn)品，2013年才提交NDA，首輪NDA還被FDA拒絕，直到2015年才被批準(zhǔn)上市。不過坎格雷洛的市場表現(xiàn)比氯維地平稍強(qiáng)，或許具有年銷售額突破1億美元的潛力。
在具有一定的資金基礎(chǔ)后，Medicines的擴(kuò)張之路也不再限于二次定位的思維。迫于比伐蘆定專利懸崖的巨大壓力，該公司在2009年以4200萬美元的價格收購了Targanta Therap，獲得抗生素Orbactiv（奧利萬星），2013年分別又4.74億美元收購了Rempex和1億美元收購ProFibrix，獲得了RPX-602（米諾環(huán)素注射劑）、vaborbactam、Recothrom（凝血酶）等項(xiàng)目，建立了高端抗感染和手術(shù)期止血的管線，加上已有產(chǎn)品，形成了圍手術(shù)期降壓、止血、抗凝和抗感染的產(chǎn)品群。
Medicines與Iclisiran結(jié)緣始于2012年。眾所周知，2010年前后的幾年是核酸藥物研發(fā)史上最“黑暗時期”，這可能就是所謂“黎明前的黑暗”吧。在此期間，數(shù)家研究核酸的生物公司幾經(jīng)易手（如arrowhead），干擾RNA引領(lǐng)者Alnylam也遭受到了缺錢的危機(jī)?？床坏健笆锕狻钡腁lnylam，最終于2013年以2500萬美元的首付款+1.8億美元的里程金+銷售額提成的方式，將Inclisiran的全球商業(yè)化權(quán)益轉(zhuǎn)讓給了Medicines。事實(shí)上，當(dāng)時已經(jīng)有兩個PCSK9s單抗初現(xiàn)鋒芒，Alnylam對自己的PCSK9s也沒多少信心，而Medicines的眼光和“變廢為寶”的能力已經(jīng)大名遠(yuǎn)揚(yáng)。對于Alnylam而言，GalNAc修飾遞送技術(shù)平臺幾近成熟，管線非常強(qiáng)大，急需要錢去推進(jìn)項(xiàng)目，因此2500萬美元“低價甩賣”也是你情我愿的事情。
圖片來源：the medicines co.
在收購PCSK9s（ALN-PCSsc）之后，Medicines根據(jù)自己的成功經(jīng)驗(yàn)，巧妙地設(shè)計(jì)了臨床試驗(yàn)，很快1期和2期臨床試驗(yàn)就收獲了喜人的數(shù)據(jù)。2015年之后，Medicines已經(jīng)認(rèn)識到Inclisiran的巨大發(fā)展?jié)摿?，但重磅炸彈往往是錢砸出來的。為了不影響項(xiàng)目的推進(jìn)，Medicines從2015年開始狂甩資產(chǎn)套現(xiàn)，先后打包賣掉了抗凝管線[Recothram（重組凝血酶）、PreveLeak（纖維蛋白）和Raplixa（纖維蛋白）]、心血管管線[坎格雷洛、氯維地平和阿加曲班]和抗生素管線[Vabomere（vaborbactam/美羅培南），Orbactiv（奧利萬星）和Minocin（米諾環(huán)素）]，套現(xiàn)首付款+里程金合計(jì)約15億美元。2017年之后，全球大型3期臨床試驗(yàn)正式開啟，2018年之后，3期臨床試驗(yàn)誘人的結(jié)果相繼被曝出，于是就有了諾華97億美元收購Medicines的焦點(diǎn)事件。
Medicines帶來的啟示
盡管從誕生到消失（被收購），Medicines只存在了23年的時間，但這23年時間里，該公司用平凡創(chuàng)造了奇跡。在創(chuàng)新藥研發(fā)成本日益飆升的今天，Medicines的創(chuàng)新思路值得廣大同仁所推崇。因此，筆者認(rèn)為，諾華97億美元收購的不只是Inclisiran，更是Medicines的專家團(tuán)隊(duì)，也是一定程度上對這種思路的認(rèn)可。
回顧歷史不難發(fā)現(xiàn)，在過去的100年里，全球約有四五千個藥物分子獲批上市，但這幾千個藥物的背后有幾萬個臨床試驗(yàn)失敗的項(xiàng)目（新藥的臨床研發(fā)成功率約10%），只要不是因?yàn)榘踩詥栴}失敗的項(xiàng)目，就有重新被定位的機(jī)會。在此之前，已經(jīng)有多個公司重視到這一捷徑，西地那非就是通過這種思路二次定位上市的。隨著研發(fā)成本的不斷攀升，臨床失敗產(chǎn)品的二次定位也必然越來越受人們的重視，在2020年獲批上市的產(chǎn)品中，瑞德西韋就是一個范式案例。
思路轉(zhuǎn)回到中國。集采之后，仿制藥的投資回報率大幅下滑，國內(nèi)大大小小的公司都開始大搞創(chuàng)新，但創(chuàng)新并不限于做創(chuàng)新藥，技術(shù)創(chuàng)新，模式創(chuàng)新也是創(chuàng)新。如果不認(rèn)清形勢，一味地跟風(fēng)，必然會重蹈PD-1的困局，江浙滬有幾百家biotech，幾乎是有點(diǎn)潛力的靶點(diǎn)，早已經(jīng)是me too的紅海，如果別人已經(jīng)me too，我們再進(jìn)就變成了us too，us too的結(jié)局必然是集采。因此，筆者建議大家，不要輕易跟大流，要認(rèn)清形勢，找到適合自己的特色活法，而Medicines的發(fā)展歷程，或許就可以提供一種范式的思路。
此文引自于：藥事縱橫