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10年10倍萬億市場，CAR-T、ADC、RNAi…下一個百濟(jì)是誰在哪？
2021-01-18 09:24:49
創(chuàng)新藥需要經(jīng)歷產(chǎn)品驗證、商業(yè)化驗證、資本化驗證，在這個大浪淘沙的過程中，許多小型biotech可能無法脫穎而出，但也有一些小型biotech將借助技術(shù)進(jìn)步浪潮崛起，同時走過產(chǎn)品驗證和商業(yè)化驗證成長為大市值公司。
2021年1月12日，22億美元，百濟(jì)的PD-1終于完成再次出海，并刷新Licenseout交易最大金額紀(jì)錄，其港股股價受此消息影響放量暴漲13.13%，市值再次突破2000億港元。
經(jīng)天風(fēng)證券測算，保守估計創(chuàng)新藥存在10年10倍空間的萬億市場，但投資創(chuàng)新藥一生九死，那些生而創(chuàng)新的Biotech企業(yè)誰最有望長大？支撐小Biotech走向大藥企的底層邏輯是什么？哪些創(chuàng)新藥企能夠跨越寒冬、穿越周期？
01 這是一個10年10倍的萬億市場
米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2019年我國藥品終端市場整體規(guī)模約2萬億，其中創(chuàng)新藥占比僅約5%約1000億元。
天風(fēng)證券分析認(rèn)為，假設(shè)我國藥品整體市場未來10年保持約4.14%的相對低速復(fù)合增長率，則10年后我國藥品整體市場將擴(kuò)大1.5倍至3萬億規(guī)模。再保守估計（保守估計假設(shè)低于歐美日的比例），假設(shè)我國創(chuàng)新藥占比提升至約33%至1萬億規(guī)模，則我國創(chuàng)新藥存在10年10倍的空間，有望誕生出一批成長型優(yōu)質(zhì)企業(yè)。若未來我國創(chuàng)新藥占比提升至約50%，則我國創(chuàng)新藥存在10年15倍的空間。
從2008年我國推出海外高層次人才引進(jìn)計劃，以王曉東、俞德超、楊大俊為代表的科學(xué)家回國創(chuàng)立百濟(jì)神州、信達(dá)生物、亞盛醫(yī)藥開始；到2015年開啟藥審改革，創(chuàng)新藥審評審批全面提速，2016年，我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)首次正式提出“創(chuàng)新藥”概念，將“中國新”轉(zhuǎn)變?yōu)椤叭蛐隆薄?017年10月8日《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》發(fā)布，明確鼓勵創(chuàng)新；2018年國產(chǎn)創(chuàng)新藥開始迎來集中獲批上市，一年共9個國產(chǎn)創(chuàng)新藥獲批；到2020年《藥品注冊管理辦法》中創(chuàng)新藥主要包括中藥創(chuàng)新藥，化學(xué)藥創(chuàng)新藥，及生物制品創(chuàng)新藥......
至今，我國創(chuàng)新藥發(fā)展所必須的政策、產(chǎn)業(yè)、人才、資本要素基本已經(jīng)具備，生而創(chuàng)新的biotech新貴后浪已經(jīng)奔涌而至，并成為資本重押的香餑餑。
在注定不凡的2020年，醫(yī)藥領(lǐng)域投資實現(xiàn)了投資數(shù)量和額度的雙高式發(fā)展，藥企管線估值在資本市場得以體現(xiàn)。到2020年7月31日，醫(yī)藥行業(yè)二級市場盛況空前，一度有22家千億市值藥企。E藥經(jīng)理人統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，2021年仍會有一大批創(chuàng)新藥企和器械公司上市，從2017-2020年已經(jīng)完成4-5輪融資，仍未上市的企業(yè)還有40家。也就是說，這40家企業(yè)，大概率會通過創(chuàng)業(yè)板注冊制和科創(chuàng)板上市。在一級市場，到2020年9月底，共發(fā)生了997起投資案例，共披露金額1350億元。
泡沫論再度在業(yè)內(nèi)盛行。創(chuàng)新藥企的發(fā)展顯然需要更多的磨礪：頭部公司估值過高、大部分商業(yè)化還沒真正落地、收入利潤未形成正循環(huán)，是大部分創(chuàng)新藥企所必須面對的現(xiàn)狀。那么支撐小型Biotech走向大藥企究竟需要什么？
02 小Biotech企走向大藥企的支撐是什么？
2019年12月9日，賽諾菲宣布決定終止糖尿病和心血管疾病領(lǐng)域的新藥研發(fā)，這一消息很快震驚行業(yè)。眾所周知，賽諾菲已在該領(lǐng)域深耕百年之久，地位舉足輕重。
究竟什么原因?qū)е沦愔Z菲戰(zhàn)略大調(diào)？
很多研究分析將其歸因于銷售不佳，這或許是冰山一角?！凹夹g(shù)瓶頸可能是最根本的原因”，E藥經(jīng)理人此前在采訪該公司糖尿病事業(yè)部負(fù)責(zé)人時得到了答案。現(xiàn)有的新藥已經(jīng)能夠很好地治療患者，但突破性新藥技術(shù)上很難在短時間內(nèi)突破。戰(zhàn)略調(diào)整或許是賽諾菲最好的選擇，也是最有意義的選擇。
再聯(lián)想至國內(nèi)，一眾Biotech新貴中鮮有專注于糖尿病領(lǐng)域的研發(fā)者，“稀缺者”華領(lǐng)醫(yī)藥在港股上市兩年多亦不受投資者青睞，至今仍處于破發(fā)的狀態(tài)。該公司近日發(fā)布旗下糖尿病新藥dorzagliatin聯(lián)合二甲雙胍3期注冊臨床研究52周試驗核心數(shù)據(jù)，當(dāng)日股價上漲18.15%。值得關(guān)注的是，華領(lǐng)醫(yī)藥在公告中提到一個關(guān)鍵性事實“2010年~2016年間，糖尿病治療的成果呈現(xiàn)停滯或倒退趨勢?！?/p>
所以當(dāng)大多數(shù)Biotech都投身于腫瘤研發(fā)時，單邊倒的“討伐”下應(yīng)當(dāng)了解技術(shù)和市場的推動作用。譬如滯后于研發(fā)的銷售也已經(jīng)顯現(xiàn)這一趨勢，腫瘤巨頭羅氏首次超越輝瑞，成為2020年美國制藥經(jīng)理人處方藥銷售額的TOP1。而且即便在腫瘤領(lǐng)域，不同瘤種的研發(fā)難度也在影響著藥物研發(fā)商的數(shù)量，全球皆是如此。
中國創(chuàng)新藥的紅利期最初主要受益于藥審改革的進(jìn)步，但當(dāng)政策優(yōu)化到一定程度時，技術(shù)優(yōu)勢便開始顯現(xiàn)。2020年便是分化期的開始，當(dāng)不確定性升高時，醫(yī)療健康行業(yè)被推上“高光”時刻，所有“創(chuàng)新”藥企贏來狂歡：二級市場幾倍幾倍的增長，一級市場出現(xiàn)“不充分盡調(diào)就投，即便砍半估值仍高”的情形。然而當(dāng)審評審批不再是阻礙，創(chuàng)新藥企們拼什么？毫無疑問是底層技術(shù)能力，只有硬核技術(shù)才能脫穎而出。
天風(fēng)證券也認(rèn)為，醫(yī)藥領(lǐng)域雖然前沿創(chuàng)新不斷，但真正驅(qū)動產(chǎn)業(yè)層面革命性發(fā)展的技術(shù)進(jìn)步周期是相對較長的，如風(fēng)頭正勁的免疫治療技術(shù)浪潮是二十年一遇的重要技術(shù)進(jìn)步，伴隨其崛起的biotech們格局有望從百花齊放趨向于出清和穩(wěn)定。
03 ADC生物導(dǎo)彈崛起
與曾經(jīng)被雪藏的PD-1相似，ADC新藥研發(fā)之辛酸只有堅守前端的研發(fā)人知道。
早在二十多年前（即2000年），第一款A(yù)DC藥物就獲得FDA批準(zhǔn)上市，彼時PD-1化合物專利都還沒有。然而先發(fā)優(yōu)勢并未保持良好勢頭，受限于技術(shù)發(fā)展及其他新型療法的沖擊，ADC藥物一度遇冷，2000年~2018年FDA僅僅批準(zhǔn)了4個產(chǎn)品，遠(yuǎn)不及后來者PD-1。
可是先行的研發(fā)客們并沒有放棄，他們堅信曙光總有一天會到來。
2019年FDA先后批準(zhǔn)Polivy、Padcev、Enhertu 3款A(yù)DC藥物上市，周邊人為其火爆艷羨不已，而ADC人卻早有感知?！癆DC更成熟了，尤其是采用DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑作payload以后?！币晃籄DC老兵此前對E藥經(jīng)理人說道。
從已獲批的ADC藥物中不難發(fā)現(xiàn)，從阿斯利康/第一三共合作開發(fā)的Enhertu到IMMU旗下的Trop-2靶點(diǎn)新藥，兩個新獲批藥物與前述獲批藥物不同的地方正是采用了拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，過往獲批藥物大多是微管蛋白受體抑制劑和鈣通道激動劑。
很快每年2~3款A(yù)DC藥物獲批會成為常態(tài)。據(jù)科睿唯安統(tǒng)計，在ADC藥物的研發(fā)上，美國以139個的絕對優(yōu)勢位居全球首位，中國以42個位居第二。當(dāng)前在3期臨床亟待上市的有4款，處于臨床2期的超過20款，臨床1期的更多。
而放眼國內(nèi)，幾家公司正借此沖擊中國醫(yī)藥創(chuàng)新第一梯級，但大多數(shù)在研ADC藥物針對靶點(diǎn)均是HER2，適應(yīng)癥包括了乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌等。天風(fēng)證券統(tǒng)計的數(shù)據(jù)顯示，以HER2為靶點(diǎn)進(jìn)入臨床階段的ADC產(chǎn)品達(dá)到21個，占比接近75%。
榮昌生物和百奧泰是進(jìn)度最為靠前的兩家藥企。
其中榮昌生物的RC48產(chǎn)品7個不同適應(yīng)證都進(jìn)入到臨床階段，成為國內(nèi)ADC藥企之最。2020年8月26日，CDE公示榮昌生物提交注射用緯迪西妥單抗（RC48，適應(yīng)證為HER2過表達(dá)胃癌）上市申請，擬納入優(yōu)先審評審批程序。這是首款提交上市申請的國產(chǎn)ADC，該產(chǎn)品針對HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌適應(yīng)證還先后被FDA、CDE授予突破性療法。除RC48外，榮昌生物還開發(fā)了4種ADC候選藥物，其中RC88處于臨床開發(fā)階段，RC108（c-MetADC）已經(jīng)申報IND，RC118處于準(zhǔn)備臨床申報階段?！敖窈髱啄?，公司每年都會有進(jìn)入臨床研究階段的ADC候選藥物?！睒s昌生物聯(lián)合創(chuàng)始人房健民博士說道。
由于極具潛力的產(chǎn)品布局，榮昌生物備受投資者青睞，11月9日在港交所上市之時便創(chuàng)下了2020年全球生物技術(shù)IPO募資最高紀(jì)錄，上市至今股價已累計上漲93%。
百奧泰是有望與榮昌生物爭奪首個國產(chǎn)ADC藥物的公司。該公司旗下用于治療HER2陽性晚期乳腺癌的BAT8001已于2018年2月22日進(jìn)入臨床3期，另有一款Trop2靶點(diǎn)的ADC藥物進(jìn)入了臨床1期。不過百奧泰并不局限于ADC領(lǐng)域，幾乎覆蓋了主要的治療領(lǐng)域，這使得該公司很少有進(jìn)度在前三的藥物，資本對其估值也說明了一些問題。截至發(fā)稿日，百奧泰仍處于破發(fā)狀態(tài)，為科創(chuàng)板少數(shù)破發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)之一。
04 CAR-T治療和RNAi即將迸發(fā)
2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個CAR-T藥物Kymriah，用于治療急性B淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者。
相比ADC藥物晚了17年，作為顛覆性的新生代技術(shù)治療藥物，細(xì)胞療法的定價也是常人難以企及的。據(jù)悉Kymriah上市時定價為47.5萬美元，第二款是Kite公司（后被吉利德收購）上市的Yescarta，定價為37.3萬美元。
由于兩款CAR-T藥物的相繼獲批，CAR-T藥物研發(fā)變得火熱。根據(jù)美國癌癥研究所的統(tǒng)計，到2018年2月全球處于臨床試驗階段的CAR-T項目達(dá)到404項，其中美國171項，中國也達(dá)到152項。
得益于國內(nèi)企業(yè)在CAR-T領(lǐng)域的率先布局，中國企業(yè)正躋身全球前列，2020年越來越多的CAR-T企業(yè)開始尋求在二級市場亮相。6月南京傳奇在納斯達(dá)克上市，首日開盤收漲60.87%，11月藥明巨諾在港交所上市，近日亙喜生物在納斯達(dá)克掛牌，成為又一家專注CAR-T的上市Biotech。
2021年CAR-T繼續(xù)高調(diào)。1月12日，NMPA官網(wǎng)顯示，復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液上市申請進(jìn)入行政審批階段，預(yù)計于近日獲批，這意味著國內(nèi)首款CAR-T療法即將面世。而此前一天亙喜生物的靶向CD19的自體CAR-T療法也獲批進(jìn)入臨床，用于治療18~70歲復(fù)發(fā)或難治性CD19+急性B淋巴細(xì)胞白血病，這是該公司獲批臨床的第2款療法。
在研管線正蓄勢待發(fā)，據(jù)統(tǒng)計國內(nèi)目前共有27個在研藥物及適應(yīng)證，涉及20多家企業(yè)參與。其中，以南京傳奇的BCMA CAR-T產(chǎn)品進(jìn)度最快，近日該公司公布BCMACAR-T療法治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤1b/2期（29例患者）臨床研究數(shù)據(jù)。該研究結(jié)果顯示了持續(xù)較高的總緩解率（ORR），ORR隨著時間延長不斷加深。中位隨訪時間12.4個月時，97%患者獲得緩解，67%患者獲得嚴(yán)格的完全緩解（sCR）。不過資本市場并未受此消息影響。截至發(fā)稿日該公司市值為37億美元（約合人民幣239億元）。
核酸藥物也在2020年獲得了更多資本的青睞，國內(nèi)兩家領(lǐng)先的Biotech圣諾制藥和瑞博生物先后金額不菲的投資，其中不乏有高瓴等知名資本參與，目前兩家公司都在尋求上市。
RNAi在1998年被首次發(fā)現(xiàn)，美國Alnylam公司花費(fèi)15年和超過16億美元的研發(fā)投資將第一個核酸藥物ONPATTRO推向市場，該藥物在2018年成為有史以來首個被FDA批準(zhǔn)的RNA干擾藥物。此后，該公司上市了另兩款以核酸干擾為手段的罕見病藥物，分別是Givlaari和Oxlumo。
不過RNAi的發(fā)展途徑并非一帆風(fēng)順。2006年Andrew Fire和Craig Mello因?qū)NAi的研究而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，同年默克以11億美元憑借收購進(jìn)入RNAi領(lǐng)域，之后羅氏等MNC也將目光投向該領(lǐng)域。然而好景不長，由于技術(shù)瓶頸多項臨床失敗，諾華、羅氏、默克紛紛撤退，RNAi走向至暗時刻，僅僅留下Alnylam及少數(shù)幾家公司。彼時國內(nèi)方面，RNAi自主研發(fā)商圣諾制藥剛剛落戶蘇州BIOBAY不久，得益于該園區(qū)約1500萬元的資金和資源支持，沒有融資的蘇州圣諾“存活”了下來。蘇州瑞博生物也是同期成立并堅持下來的小核酸企業(yè)。
經(jīng)過低谷的兩家企業(yè)成為為數(shù)不多有進(jìn)入臨床研究階段的核酸企業(yè)，“從全球來看我們可能可以排到第四、五位。”圣諾制藥創(chuàng)始人陸陽曾對E藥經(jīng)理人表示，圣諾未來的目標(biāo)是成為亞洲最為領(lǐng)先的RNAi公司。
近日，Alnylam宣布其在研的第四款RNAi療法vutrisiran，在治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（hATTR）淀粉樣變性患者的III期臨床試驗中達(dá)到9個月后的主要終點(diǎn)和兩個次要終點(diǎn)。該公司創(chuàng)始人曾在JP摩根大會上稱：未來幾年內(nèi)Alnylam會成為全球第4大生物醫(yī)藥公司。也有分析師將RNAi藥物認(rèn)定為下一代主流新藥。
05 細(xì)胞凋亡和PROTAC蛋白降解被寄厚望
與ADC藥物不同，靶向腫瘤細(xì)胞的凋亡途徑被視為一種有效的抗癌策略。自1984年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡途徑中的一種重要蛋白 Bcl-2 蛋白開始，科學(xué)家預(yù)測如果能夠抑制 Bcl-2 的表達(dá)，也許能實現(xiàn)治療腫瘤的目的。這也使得Bcl-2 抑制劑成為研發(fā)的熱門，但是針對細(xì)胞凋亡途徑的藥物開發(fā)非常復(fù)雜，在研發(fā)方面困難重重。
目前，除了2016年在美國獲批上市的 Venetoclax 之外，還沒有其它針對 Bcl-2 靶點(diǎn)的藥獲批上市。2010-2019 年共有 5 款Bcl-2 抑制劑進(jìn)入了臨床研究階段，分別是Oblimersen、Navitoclax（ABT-263）、Venetoclax（ABT-199）、Obatoclax mesylate（GX15-070）、AT-101。
而國內(nèi)細(xì)胞凋亡領(lǐng)域的代表企業(yè)亞盛醫(yī)藥，在2019年港股上市。亞盛醫(yī)藥的在研藥物主要通過修復(fù)包括Bcl-2/Bcl-xL、MDM2-p53及IAP等通路在內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞凋亡路徑的正常功能來治療癌癥及其他疾病。目前，其在研藥物APG-2575 為首個在中國進(jìn)入臨床階段的、本土研發(fā)的 Bcl-2 選擇性抑制劑。APG-2575 現(xiàn)已獲得美國、中國、澳大利亞、歐洲多項臨床試驗許可，正在全球同步推進(jìn)多個血液腫瘤適應(yīng)癥的臨床開發(fā)。
據(jù)了解，亞盛醫(yī)藥建立了擁有8個已進(jìn)入臨床開發(fā)階段的1類小分子新藥產(chǎn)品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑，為全球唯一在細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開發(fā)品種的創(chuàng)新公司。目前亞盛醫(yī)藥正在中國、美國及澳大利亞開展40多項I/II期臨床試驗。
在商業(yè)化方面，亞盛醫(yī)藥正在招兵買馬。2020年12月4日，亞盛醫(yī)藥宣布，公司任命在血液腫瘤和實體腫瘤等創(chuàng)新藥商業(yè)化方面擁有豐富經(jīng)驗的祝剛先生為首席商務(wù)運(yùn)營官（CCO），全面負(fù)責(zé)公司商業(yè)化布局，制定商業(yè)運(yùn)營戰(zhàn)略，并著手組建商業(yè)化團(tuán)隊，加速推動公司在研產(chǎn)品的上市。祝剛曾任新基中國區(qū)總經(jīng)理，一手建立新基中國商業(yè)化團(tuán)隊。
同時，亞盛醫(yī)藥對于當(dāng)前全球范圍內(nèi)小分子研發(fā)領(lǐng)域最前沿的PROTAC技術(shù)同樣保持高度關(guān)注。2020年12月30日，亞盛醫(yī)藥正式宣布與密歇根大學(xué)達(dá)成協(xié)議，將獲得一項基于蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)技術(shù)開發(fā)的MDM2蛋白降解劑的全球獨(dú)家權(quán)益，該臨床候選物已進(jìn)入IND申報試驗階段。
據(jù)了解，靶向蛋白質(zhì)降解的嵌合體（PROTAC）作為一種通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）誘導(dǎo)靶向蛋白降解的全新技術(shù)，代表了一種新的治療方式并且成為關(guān)注焦點(diǎn)。與傳統(tǒng)的抑制劑相比，在劑量、副作用、耐藥性以及調(diào)節(jié)“非成藥”靶標(biāo)方面具有潛在的優(yōu)勢。
PROTAC技術(shù)，被稱為“破解不可成藥靶點(diǎn)神器”，可以攻克傳統(tǒng)藥物難以成藥的靶點(diǎn)，將靶點(diǎn)從“無成藥性”變成“有成藥性”，業(yè)界認(rèn)為該技術(shù)將有望重新定義小分子藥。
對于該技術(shù)有業(yè)內(nèi)人士曾預(yù)言：“PROTAC有可能成為一種主要的新型藥物，或許將超過有史以來最熱門的兩個藥物開發(fā)領(lǐng)域——蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體！”
PROTAC技術(shù)主要發(fā)明人Crews教授創(chuàng)立的Arvinas公司，在2020年的股價一度一夜翻倍。2020年12月14日，Arvinas發(fā)布了ARV-110針對前列腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)。同時，還公布了其產(chǎn)品管線中另一款藥物ARV-471針對乳腺癌患者中的I期積極療效數(shù)據(jù)，Arvinas以暴漲95%收盤，市值達(dá)到23.67億美元。
如今在該領(lǐng)域，跨國MNC如GSK、MSD、輝瑞、拜耳等均已有所布局。如羅氏在2020年投入10億美元與Vividion Therapeutics 達(dá)成全球獨(dú)家許可協(xié)議，利用后者的蛋白質(zhì)組學(xué)篩選平臺和專有的小分子數(shù)據(jù)庫，開發(fā)新的蛋白降解療法。
國內(nèi)企業(yè)近來也通過對外合作或自主研發(fā)方式布局，如恒瑞醫(yī)藥，麗珠集團(tuán)，科倫藥業(yè)，亞盛藥業(yè)，萬春醫(yī)藥，開拓藥業(yè)，多域生物，五元生物等。
此文引自于：藥渡