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Biogen發(fā)家史：他山之石，能為我國的Biotech發(fā)展帶來怎樣的啟示
2021-01-18 11:19:09
勃?。˙iogen）是美國最有名的Biotech之一，總部位于馬塞諸塞州的康橋，2018年總銷售額108.9億美元，擁有員工總數(shù)7800人，是一家極為高效的公司。勃健的成功充滿了傳奇色彩，總結(jié)勃健的42年發(fā)家史我們不難發(fā)現(xiàn)，勃健是因技術(shù)而生，但借雞生蛋而發(fā)展壯大。以人為鏡，可知得失，以史為鏡，可知興替，勃健的發(fā)家歷程可以為我們帶來很多的啟示，讓我們的在實際工作中少走不必要的彎路。筆者在此總結(jié)勃健的發(fā)家歷程以供廣大同仁學(xué)習(xí)和交流，大部分信息是基于參考文獻(xiàn)，如存在理解錯誤，敬請包涵，如有疑問歡迎聯(lián)系Voyager88。版權(quán)所有，其它任何媒體在未經(jīng)授權(quán)的情況下不得轉(zhuǎn)載、摘取文章的內(nèi)容，侵權(quán)必究。
艱苦卓絕的創(chuàng)業(yè)歷程
1953年沃森和克里克發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，這對生物學(xué)而言，是巨大的進(jìn)步。然而在很長一段時間，人們并不能使用這一發(fā)現(xiàn)去推動生物技術(shù)的發(fā)展，直到70年代初期，因兩名科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了基因重組過程而打破了多年的沉寂。當(dāng)時很多科學(xué)家都認(rèn)識到基因重組技術(shù)的巨大商用潛力，于是從大學(xué)出來成立了多個生物科技公司，其中包括最負(fù)盛名的Genetech、Amgen、Centocor和Biogen。Biogen公司成立于1978年，創(chuàng)始人團隊是來自多個名牌大學(xué)的著名生物學(xué)家，由哈佛大學(xué)教授Walter Gilbert擔(dān)任CEO。由于對基因技術(shù)的重要貢獻(xiàn)，該公司兩位創(chuàng)始人分別在1980年（Walter Gilbert）和1993年（Phillip Allen Sharp）獲得了諾貝爾獎。
在成立之初，Biogen曾試圖用基因重組技術(shù)研發(fā)多種生物藥，發(fā)展路線與Genetech存在較高的相似性。憑借強大的技術(shù)，Biogen捷報不斷，一次又一次的捷報讓該公司融到了數(shù)千萬美元的資金。有了錢往往就有更多想做的事，80年代初期，Biogen開始在全球布局研發(fā)網(wǎng)絡(luò)，但事實上，Biogen和其它的生物技術(shù)公司一樣，融錢的速度永遠(yuǎn)比不過燒錢的速度，到1984年時，該公司已經(jīng)虧損超過1億美元，達(dá)到破產(chǎn)的邊緣。很多人甚至開始抱怨Gilbert，認(rèn)為他有科研的睿智，但不具備商業(yè)的才華。
為了維持生計，Biogen不得不授權(quán)產(chǎn)品，出讓專利。或許這種做法在今天看來并不算什么，但在當(dāng)時，Gilbert受到了業(yè)界的指責(zé)和批評，認(rèn)為他把Biogen搞成了廣泛為美國、歐洲乃至日本的生產(chǎn)企業(yè)輸出技術(shù)的“技術(shù)專賣店”。事實上，不是這么做，Biogen很難逃脫倒閉的命運，因為那時的Biogen已是一個每天燒錢達(dá)10萬美元的機器。當(dāng)然，技術(shù)不同于商品，掌握的人越多就越不值錢，不斷的出讓技術(shù)只會讓技術(shù)的價值不斷下滑，Biogen每年的技術(shù)轉(zhuǎn)讓費很快就跌到了2000萬美元以下。
80年代中期是美國Biotech股市的低谷，Genetech、Amgen等不盈利的企業(yè)先后出現(xiàn)了財務(wù)危機，Biogen也無法幸免。內(nèi)憂加外患，投資人對Gilbert的經(jīng)營戰(zhàn)略極為不滿，1984年，Gilbert被迫下臺，CEO位置在空缺1年后，Biogen才迎來了第二位總裁，即James L. Vincent。Vincent是一位年輕有為而富有商業(yè)洞見的職業(yè)經(jīng)理人，在加入Biogen之前，已先后擔(dān)任過雅培的首席運營官和聯(lián)合健康與科學(xué)產(chǎn)品公司的總裁。上任之后，Vincent很快就對公司進(jìn)行了脫胎換骨地重組和改革，出售或關(guān)閉了所有歐洲業(yè)務(wù)，并試圖收回80年代初期授權(quán)出去的專利。
關(guān)閉業(yè)務(wù)是很容易做成的事情，收回專利授權(quán)就不是那么容易了，然而出人意料的是Vincent做到了。Vincent上任之時，Biogen已經(jīng)把持有的80%專利都授權(quán)予其它企業(yè)，經(jīng)過數(shù)年的談判磋商，絕大多數(shù)專利都得以回收，到1989年時，總回收率高達(dá)90%。專利回收之后，Vincent又重新授權(quán)給了其它公司。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，很多專利的價值也發(fā)生了巨大的變化，經(jīng)過二次授權(quán)后，Biogen的收入大幅增長，逐漸具備了償還債務(wù)的能力。
盡管Vincent很努力，但當(dāng)時的Biogen已積重難返，在1985-1988年間，該公司又累積虧損了7000萬美元。一方面是Vincent的積極減虧，另一方面是持續(xù)燒錢多年的研發(fā)項目逐漸獲得了突破，1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了先靈葆雅的重組α干擾素（INTRON A），1989年，又批準(zhǔn)了史密斯必成（GSK）的重組乙肝疫苗，有了兩個授權(quán)產(chǎn)品的上市銷售，Biogen的收入也有了實質(zhì)性的增長，1989年，Biogen的營收達(dá)到2850萬美元，首次扭轉(zhuǎn)了盈虧，實現(xiàn)盈利321萬美元。隨著授權(quán)產(chǎn)品的不斷上市，公司收獲的授權(quán)費也不斷增加，到1991年時，Biogen對外授權(quán)的乙肝疫苗、乙肝診斷試劑、α干擾素和γ干擾素的總銷售額達(dá)6億美元，授權(quán)產(chǎn)品的暢銷使得Biogen的營收首次超過6000萬美元。
扭轉(zhuǎn)盈虧之后的Biogen很快又成為了股市的寵兒，而有了資金的Biogen也可以快速擴充研發(fā)管線。1989年，Biogen開始研發(fā)一種水蛭素類似物（比伐蘆定），這是一種凝血酶抑制劑，在早期的臨床試驗中表現(xiàn)出巨大的潛力而被分析師一致看好，Biogen也此獲得了大量投資。除了比伐蘆定，當(dāng)時Biogen研發(fā)管線中最受人期待的項目是β干擾素（Avonex），兩個項目的臨床試驗都在1994年走向了尾聲，Vincent甚至都為這兩大產(chǎn)品準(zhǔn)備好了銷售隊伍。
然而現(xiàn)實總是不如人意，1994年秋天，比伐蘆定的兩項三期臨床試驗數(shù)據(jù)揭曉，結(jié)果讓Biogen的高管瞬間發(fā)狂。樣本量高達(dá)4000多人的臨床試驗證實的不是Biogen想要的結(jié)果，而是按時比伐蘆定的療效不及肝素。因為該項目燒了太多的錢，終止比伐蘆定研究計劃的消息一經(jīng)公開，有的股東甚至要起訴公司，因為比伐蘆定燒了他們太多的錢。然而比伐蘆定的失敗，并不是Biogen厄運的全部，1995年1月，德國先靈（拜耳）對外宣布要生產(chǎn)β干擾素-1a，這是Biogen對外宣稱擁有全部專利的產(chǎn)品，而且自己研發(fā)的Avonex仍然還處在臨床階段。如果說比伐蘆定的失敗使Biogen步入了寒冬，那β干擾素的問題讓該公司遭遇雪上加霜，公司再一次出現(xiàn)了虧損，短短半年內(nèi)，股價持續(xù)下跌，從比56美元下降至35美元。
1996年，Biogen自主生產(chǎn)的干擾素Avonex獲批上市，盡管相比德國先靈的Betaseron（β干擾素-1b）落后了三年，但巧妙地市場營銷使得Avonex在上市當(dāng)年就擊敗了Betaseron，市場處方量占有率高達(dá)60%?？吹奖桓偁帉κ謸屪呤袌龇蓊~，德國先靈不能就此善罷甘休，于是起訴了Biogen和FDA，認(rèn)為FDA不應(yīng)該對兩個β干擾素同時授予孤兒藥資格。事實上這是一場弄巧成拙的官司，最終FDA給出Avonex療效優(yōu)于Betaseron的解釋，最終德國先靈敗訴。盡管Biogen在美國大獲全勝，但歐洲的官司戰(zhàn)才剛剛開始，雖然歐洲判決德國先靈在專利戰(zhàn)中勝出，但Biogen并不想放棄歐洲市場，該公司的強行上市，最終帶來了持續(xù)多年的專利戰(zhàn)。兩個公司的專利戰(zhàn)一直打到20世紀(jì)初，并且專利陰云一直籠罩著Biogen的未來，一旦失利，將會是巨額的賠償……
盡管陰云籠罩，但Avonex的銷售持續(xù)走俏，到2002年時，凈銷售額已達(dá)10.44億美元。在干擾素上市后，Biogen相繼又開發(fā)了多個產(chǎn)品，但大部分未獲得成功，由于過度依賴干擾素，產(chǎn)品線面臨著枯竭的壓力。然而就在內(nèi)憂未解時，外患又來了，默克雪蘭諾的β干擾素Rebif在美國獲批上市，賴以生存的β干擾素市場，受到前所未有的挑戰(zhàn)，而Biogen寄予厚望的alefacept（2003年獲批），因為安全性問題而注定無法掀起市場的波瀾，剩下的唯一寄托就是與Elan公司聯(lián)合開發(fā)的那他珠單抗。
內(nèi)憂外患下的Biogen，合并或被收購，或許是最好不過的事情。
關(guān)于艾迪的故事
每家biotech的發(fā)家歷程都充滿了艱辛，Idec又何嘗不是，而且與Biogen的經(jīng)歷具有高度的相似性。1985年，Idec公司在圣迭戈成立，創(chuàng)始人是著名免疫生理學(xué)家Ivor Royston和癌癥學(xué)家Ron Levy與Richard Miller。鑒于創(chuàng)始人的技術(shù)專長，這是一家定位為專注腫瘤與免疫領(lǐng)域藥物開發(fā)的生物科技公司。1986年，該公司迎來了首位CEO William Rastetter，這是一位非常有魄力的科學(xué)家和風(fēng)險投資家。
1975年，科學(xué)家Kohler和Milstein發(fā)明了雜交瘤技術(shù)，單抗的商用潛力開始受到世人的關(guān)注，但因為免疫原性的原因而令科學(xué)家們非常失望。最早開發(fā)單抗的公司是Centocor，該公司的首個鼠源單抗在1986年獲得了FDA批準(zhǔn)，但因為不良反應(yīng)，Orthoclone OKT3并不能算是一個成功的產(chǎn)品。80年代以后，人們逐漸認(rèn)識了單抗的結(jié)構(gòu)，并開始思考使用人的氨基酸序列替換鼠源序列，而基因重組技術(shù)的逐漸成熟，為這一過程提供了可能。因為單抗的高特異性優(yōu)點，當(dāng)時很多公司都扎根于單抗的研發(fā)，而Idec成立之初的發(fā)展目標(biāo)是治療非霍奇金淋巴瘤和自免疫與炎癥的單抗。
盡管故事可以一筆帶過，但站在第一代單抗（鼠源）之上開發(fā)出第二代單抗（嵌合或人源）是一個曲折而漫長的過程。與其它biotech一樣，Idec在成立之初，也飽受資金的困擾，而且在很長一段時間內(nèi)，技術(shù)并沒有獲得實質(zhì)性突破，直到1993年，首個項目IDEC-C2B8才進(jìn)入到1期臨床試驗。眾所周知，臨床試驗是最燒錢的，因為長期沒有產(chǎn)品上市，該公司長期持續(xù)虧損，到1995年時，累積虧損額度超過了8000萬美元。2期臨床結(jié)束后，IDEC-C2B8雖然展現(xiàn)出巨大的潛力，但I(xiàn)dec已經(jīng)拿不出錢去籌備3期臨床試驗。于是CEO William Rastetter只好舍車保帥，拉著其老東家Genetech入伙，一同開發(fā)IDEC-C2B8。在Rastetter的撮合下，1995年3月，Genetech同意與Idec簽約，但I(xiàn)dec要放棄大部分權(quán)益。
有了Genetech的資金注入，3期臨床試驗得以繼續(xù)，IDEC-C2B8最終在1997年11月獲得FDA的批準(zhǔn)上市，而這個產(chǎn)品，就是大名鼎鼎的利妥昔單抗。盡管產(chǎn)品已經(jīng)獲批，但該產(chǎn)品仍需要完成多項臨床試驗，在后來的7年時間里，Gentech累積投入了約6000萬美元。在利妥昔單抗獲批的第二年，Idec首次實現(xiàn)了盈利，至此，該公司結(jié)束了長達(dá)13年的凈虧損。在利妥昔單抗之后，Idec又開發(fā)了替伊莫單抗，定位是非霍奇金淋巴瘤二線治療，也就是利妥昔單抗的接棒者。由于利妥昔單抗的迅速走俏，Idec獲得了大量的資金，終有能力獨自完成藥物的開發(fā)，2002年，替伊莫單抗獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為首個獲得FDA批準(zhǔn)的放射免疫治療藥物。
有了產(chǎn)品，有了錢，此時擺在Rastetter面前的問題是如何去擴張。
百健與艾迪聯(lián)姻
百健與艾迪的合并源于巧合，原本兩家公司在談技術(shù)合作，但談著談著發(fā)現(xiàn)兩家公司在技術(shù)和產(chǎn)品上具有很高的互補性，所以合作性談判漸漸演變成合并性談判。經(jīng)過幾個月的談判，2006年6月，雙方的意向達(dá)成，并開始考慮合并。2003年兩家公司的合并完成，Biogen股東以1.15：1的方式與交換IDEC的股票，根據(jù)當(dāng)時的收盤價，Biogen漲55美分，至43.80美元，而IDEC跌3美分，至38.97美元，總交易價值約68億美元。交易完成后，Biogen股東獲得新公司49.5%的股份，而Idec股東獲得50.5%的股份，所以性質(zhì)上是Idec收購了Biogen。合并之后的公司叫Biogen Idec，也就是今天所知的百健艾迪。合并之后的新公司年營收達(dá)20億美元，成為美國僅次于Amgen和Genetech的第三大生物技術(shù)公司。新公司由原Idec的CEO Rastetter出任董事會主席，而原Biogen的CEO Mullen擔(dān)任新CEO，總部設(shè)在馬塞諸塞州的劍橋。
雖然當(dāng)時Biogen的營收和員工總數(shù)都是Idec的3倍，但Biogen研發(fā)管線“枯竭”，能拿出手的只有IDEC-211和兩個與Elan聯(lián)合研發(fā)的產(chǎn)品，而Idec的技術(shù)實力較強，研發(fā)管線相對更為豐富，擁有IDEC-151, IDEC-152和IDEC-114等多個處于臨床后期的單抗產(chǎn)品。由于與Elan聯(lián)合開發(fā)的那他珠單抗已經(jīng)進(jìn)入注冊階段，所以該公司對未來報以極高的期望。當(dāng)時公司高管對外宣稱，合并之后的新公司將在未來5年里（2003-2007）節(jié)約3億美元的運營費用和1.75億美元的資金支出，營收將以15%的復(fù)合增長率增長，每股凈收益將以20%的復(fù)合增長率增長。
借雞生蛋
兩家公司合并之后，銷售額快速增長的確不假，但大大低于Mullen的預(yù)期，2003-2007年的營收復(fù)合增長率只有10%左右，而且新產(chǎn)品的研發(fā)也節(jié)節(jié)失利。隨著IDEC-151、 IDEC-152、IDEC-114、IDEC-211的相繼失敗，百健艾迪再次陷入了困境。2005年之后，該公司的領(lǐng)導(dǎo)層就已經(jīng)意識到了危機，于是開始到處尋找借雞生蛋的機會。2005-2007年間，百健與多家公司達(dá)成研發(fā)合作，并試圖低價收購幾家可以協(xié)同的公司。
Conforma Therap最先進(jìn)入到了百健艾迪的視野，該公司兩個處在研發(fā)早期階段的項目吸引了百健艾迪的領(lǐng)導(dǎo)層，就如當(dāng)時Mullen所言，Conforma的技術(shù)平臺和HSP90將為百健艾迪的抗腫瘤業(yè)務(wù)提供巨大的發(fā)展機遇，通過交易，百健艾迪會因Conforma團隊的融入而增加在抗腫瘤的成功機會。這筆交易的代價是1.5億美元首付款+1億美元里程金，對于當(dāng)時的百健艾迪而言，已經(jīng)并沒有多大的財務(wù)壓力，但遺憾的是這次交易似乎沒有給該公司的產(chǎn)品管線帶來質(zhì)的改變。第二個進(jìn)入百健艾迪視野的公司是Fumedica Arzneimittel，這是瑞士的一家小藥廠，而吸引百健艾迪是原因該公司有一個在德國使用多年的抗銀屑病藥——富馬酸二甲酯。富馬酸二甲酯在銀屑病領(lǐng)域的銷售幾乎名不見經(jīng)傳，但該公司申請了多發(fā)性硬化的專利，并推進(jìn)到了2期臨床階段。收購Fumedica可能是該公司歷史上最成功的交易，也是藥界最劃算的幾宗收購案之一，百健艾迪以不到兩億美元的成本就換回了一個超級重磅炸彈。在收購Fumedica之后，百健艾迪又一鼓作氣吃掉了Syntonix Pharma，這也是一家被白菜價吃掉的公司，但這家公司為百健艾迪帶來了兩個長效凝血因子，為后來百健艾迪的營收做出巨大的貢獻(xiàn)。
雖然百健艾迪的研發(fā)投入一直不低，但成功率卻低得“嚇人”，合并之初引以為傲的晚期項目幾乎以失敗告終，與Neurimmune大手筆達(dá)成的合作也沒有見到成效，相反低價買來的Fumedica和Syntonix卻成為后來的主要銷售額貢獻(xiàn)者。來自Fumedica的富馬酸二甲酯在2013年獲得FDA批準(zhǔn)，當(dāng)年的銷售額就達(dá)8.76億美元，很快就成為該公司的搖錢樹，而來自Syntonix的Eloctate和Alprolix在2014年獲批上市，第二年的總銷售額就超過了6億美元，憑借兩大產(chǎn)品，該公司迅速成為了血友病市場的主角。除了以上三大產(chǎn)品，該公司產(chǎn)品管線中的Tysabri（Elan）、Fampyra（Elan）、Zinbryta（PDL Biopharm）和Spinraza（Ionis）都是泊來品，只有Plegridy（聚乙二醇干擾素β）是純粹的原創(chuàng)藥物，而Plegridy僅僅是Avonex的升級品而已。因此，可以說在后續(xù)15年里，除了Ocrelizumab（羅氏銷售），該公司的自主研發(fā)對產(chǎn)品線貢獻(xiàn)，可以用一無所獲來形容。
盡管自主創(chuàng)新藥研發(fā)幾乎“一無所獲”，但該公司的營收實現(xiàn)了持續(xù)高速增長，到2018年時，百健艾迪（后又改名作Biogen，譯作勃?。┑目偁I收達(dá)135億美元（銷售額109億美元），凈利潤近45億美元，總資產(chǎn)253億美元，不得不說“借雞生蛋”的成功之處。而“借雞生蛋”之所以能夠如此成功，是因為對多發(fā)性硬化領(lǐng)域的高度專注，因為這種專注，才得以抓住了所有成功的機會。時至今日，勃健積累了大量的資金，擁有強大的資金做后盾，該公司研發(fā)管線也逐漸豐富起來，破局是遲早的事。
小結(jié)與討論
勃健是無數(shù)biotech的縮影，在勃健的背后，無數(shù)家biotech“死”在了“成功的路上”。勃健的發(fā)展史見證了創(chuàng)業(yè)之初的艱辛，該公司之所以能夠成功，不只是因為他們擁有強大的技術(shù)團隊，更是因為他們有極富創(chuàng)見的職業(yè)經(jīng)理人，正因為這兩種力量的存在，才使得兩家持續(xù)虧損長達(dá)十余年的企業(yè)存活了下來。
如果僅僅是活了下來，勃健不足以讓世人所銘記，相反，該公司在自主研發(fā)幾乎“一無所獲”的條件下能夠在15年里保持13%的復(fù)合增長率增長更值得讓人深思。該公司并沒有發(fā)起大規(guī)模的并購，但巧妙地借雞生蛋卻讓該公司賺得盆滿缽滿。因此，決定一個公司的成敗或許不是技術(shù)本身，而是技術(shù)擁有者的戰(zhàn)略眼光和靈活利用技術(shù)的能力。
此文引自于：藥事縱橫