15981924004
聯(lián)系我們
深刻解讀：制藥企業(yè)藥物合成研發(fā)和CRO的區(qū)別
2021-01-16 14:01:51
制藥企業(yè)藥物合成研發(fā)和CRO的區(qū)別
制藥企業(yè)藥物合成研發(fā)人員，與CRO（醫(yī)藥研發(fā)外包）合成人員的不同：
CRO合成人員一般是medchem和process。medchem合成人員認(rèn)為最自豪，最自鳴得意的就是，就是我一年做了多少化學(xué)反應(yīng)，做了多少新的物質(zhì)。而往往很多反應(yīng)，只要反應(yīng)，有他要的東西，不考慮如何優(yōu)化，如何提純處理，就直接送制備色譜了，得到他要的產(chǎn)物，鑒定合成，工作就完成了。
process合成人員的工作應(yīng)該是藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的化學(xué)研究階段，將工藝放大生產(chǎn)出1kg級(jí)別，10kg級(jí)別規(guī)模的目標(biāo)化合物，用于滿足臨床前研究、劑型、初步臨床的需求。
一個(gè)合格的制藥企業(yè)藥物合成研發(fā)人員的工作主要是藥物仿制或者藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的化學(xué)研究的第三個(gè)階段：合成路線的確定、優(yōu)化、驗(yàn)證，含量測(cè)定以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定等，相比較CRO合成人員的合成工作來(lái)說(shuō)要相對(duì)復(fù)雜繁瑣。這就要求合成研發(fā)工作者在必須掌握藥物合成發(fā)面的專業(yè)知識(shí)外，還要熟知藥物分析專業(yè)知識(shí)和注冊(cè)申報(bào)藥政法規(guī)知識(shí)。再者合成研發(fā)工作者的合成研發(fā)工作一切都是以藥物申報(bào)規(guī)范為準(zhǔn)繩：
1：在考慮工業(yè)化生產(chǎn)的條件下，打通工藝。工業(yè)化生產(chǎn)，這個(gè)條件就限制了很多實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)。例如：要得到比較純的物質(zhì)，在這個(gè)條件下，就必須放棄柱層析，制備液相制備等等。只能從工藝上，后處理來(lái)想辦法。
2：在打通工藝的基礎(chǔ)上，完成工藝參數(shù)的優(yōu)化。這部分研究包括：
（1）在不產(chǎn)生雜質(zhì)的條件下盡量合并反應(yīng)步驟。
（2）在不影響收率和質(zhì)量的條件下盡量減少溶媒和其他輔助原料。
（3）盡量避免采用無(wú)水、無(wú)氧、易爆炸、易中毒工藝。
（4）盡量避免采用價(jià)格昂貴的原輔料，避免高污染的工藝。
（5）盡量對(duì)原輔料回收套用。
（6）對(duì)溫度、壓力、反應(yīng)時(shí)間及其他參數(shù)優(yōu)化。
3：雜質(zhì)研究。在藥物合成工作中，雜質(zhì)研究是重中之重，也是最難的。因?yàn)槿擞盟幬锏陌踩院碗s質(zhì)的種類和限度是有很大的關(guān)聯(lián)性的。雜質(zhì)研究一般包括以下方面：
（1）雜質(zhì)的鑒定、分離和制備。
（2）雜質(zhì)的關(guān)聯(lián)性研究（原料帶入、副產(chǎn)物、中間體等等）。
（3）雜質(zhì)的消除和避免
（4）雜質(zhì)限度的確定
4：晶型研究。對(duì)于晶型研究也是一個(gè)難點(diǎn)。從事藥物研發(fā)的人都知道，不同的晶型API藥物的釋放度和吸收都是都很大差別的。原研廠家往往都是在工藝專利快到期的情況下，推出晶型專利，晶型專利相當(dāng)于化合物專利。對(duì)于工藝專利來(lái)說(shuō)還比較好繞開，最難的就是如何避開原研廠家的晶型專利。
5：小試工藝驗(yàn)證
6：中試放大，做過(guò)中試放大的就會(huì)知道，在中試放大過(guò)程中有很多問(wèn)題是小試中沒(méi)有碰到的。需要在結(jié)合中試設(shè)備的情況下，如何改進(jìn)優(yōu)化做到小試水平。
7：中試工藝驗(yàn)證。
到這里，藥物合成研發(fā)人員的工作接近尾聲，接下來(lái)要做的是協(xié)助藥物研發(fā)分析人員，做質(zhì)量研究。質(zhì)量研究部分的工作也不亞于合成研發(fā)工作。在質(zhì)量研究中的重點(diǎn)是分析方法的驗(yàn)證，包括：
（1）鑒別
（2）雜質(zhì)檢查
（3）含量分析。
在雜質(zhì)檢查，和含量分析中都要考察分析方法的準(zhǔn)確度、精密度、重復(fù)性、中間精密度、專屬性、檢測(cè)限度、定量限度、線性和范圍。
質(zhì)量研究涉及到藥物合成研發(fā)人員的就是雜質(zhì)，要定性和定量雜質(zhì)都是一件不容易的事情。對(duì)于已知雜質(zhì)來(lái)說(shuō)，還比較好說(shuō)，買來(lái)雜質(zhì)對(duì)照品就可以完成了雜質(zhì)的定性和定量；但是未知雜質(zhì)來(lái)說(shuō)就復(fù)雜了，雜質(zhì)一般是采用HPLC圖面積歸一化法，由于雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子不一定相同，面積歸一化法不能真實(shí)的反映出未知雜質(zhì)的含量。如果未知雜質(zhì)小于國(guó)家或者ICH規(guī)定的雜質(zhì)限度要求， 那還好說(shuō)；如果高于規(guī)定要求，不僅要求把未知雜質(zhì)分離出來(lái)，鑒定定位。到這里就要求藥物合成研發(fā)人員從工藝上考慮除去該未知雜質(zhì)。
到這里藥物合成研發(fā)人員的工作基本完成，最后就是協(xié)助注冊(cè)部門完成申報(bào)材料。
此文引自于：化學(xué)酷